| 发布日期：2024-12-17 09:56 点击次数：147 |
一项研究表明，与家族性阿尔茨海默病相关的基因突变会导致独特的大脑结构，为治疗提供了潜在的新靶点。
研究人员发现了某些基因突变如何导致遗传性阿尔茨海默病中出现独特的球形淀粉样斑块，这为我们深入了解这种疾病、改善治疗策略提供了新见解。
由理化学研究所研究人员领导的国际合作小组发现了在患有导致遗传性阿尔茨海默病的基因突变的人的大脑中，不寻常的球形结构是如何形成的。这一发现可能有助于更好地了解这种使人衰弱的神经退行性疾病的机制。
为什么有些人会得阿尔茨海默病，而另一些人却不会，这在很大程度上仍是一个谜。但在大约 1% 的病例中，原因是清楚的——患者遗传了导致家族性阿尔茨海默病的少数突变之一。
日本理化学研究所生物系统动力学研究中心的 Yoshitaka Ishii 解释道：“遗传性阿尔茨海默病可能是由编码淀粉样蛋白前体的基因突变引起的。”
淀粉样蛋白原纤维和阿尔茨海默氏症研究
其中一些突变促使淀粉样β肽错误折叠成纤维状聚集体，即淀粉样β分子成串聚集在一起。此类淀粉样β纤维是所有阿尔茨海默病的标志之一，尽管其结构因疾病种类而异。
发现淀粉样β肽的淀粉样纤维结构可能有助于了解这种疾病的发展过程。它有助于开发预防或治疗这种疾病的方法。
“淀粉样纤维是阿尔茨海默氏症抗体疗法的关键药物靶点，”Ishii 说道：“因此，确定它们的结构非常重要。”
E22G 40 残基 β-淀粉样蛋白原纤维的新型 W 形结构模型。RIKEN 研究人员展示了北极突变产生的淀粉样蛋白原纤维的独特结构如何引发家族性阿尔茨海默病中棉绒斑块的产生。图片来源：© 2024 RIKEN 生物系统动力学研究中心
通过北极突变分析获得的结构见解
现在，石井和同事们已经制备了由北极突变产生的淀粉样β纤维样本——之所以这样称呼，是因为它最早是在斯堪的纳维亚半岛发现的。然后他们使用低温电子显微镜和固态核磁共振 (NMR) 来确定其结构。
“尽管患有北极突变的阿尔茨海默病患者的症状与普通阿尔茨海默病患者相似，但病理特征却很独特，”Ishii 指出：“例如，通常会观察到一种称为棉绒斑块的独特类型的淀粉样斑块。”
棉绒斑块是大型球形斑块。“在患有北极突变的阿尔茨海默病患者中，棉绒斑块的直径可达 200 微米，比典型的斑块大十倍，”Ishii 介绍：“但没有人知道这些独特特征是如何产生的。”
对阿尔茨海默氏症治疗的潜在影响
石井团队的结构分析现已揭示出棉绒斑块是如何由这种突变形成的。“我们已经证明，北极突变产生的淀粉样纤维独特的 W 形结构重现了棉绒斑块的主要特征，”Ishii 说。
石井和他的团队希望这种结构分析能够在两个方面帮助阿尔茨海默病的研究。
“我们相信，通过实验制造出淀粉样纤维，模仿阿尔茨海默病各种亚型的纤维，将揭示阿尔茨海默病的复杂机制，”Ishii 强调：“这个方向也应该为抗体或其他疾病疗法提供良好的潜在靶点。”
参考文献：“E22G Aβ40 原纤维结构和动力学阐明了 Aβ40 而不是 Aβ42 如何引发家族性阿尔茨海默病”，作者：Mohammad Jafar Tehrani、Isamu Matsuda、Atsushi Yamagata、Yu Kodama、Tatsuya Matsunaga、Mayuko Sato、 Kiminori Toyooka、Dan McElheny、Naohiro Kobayashi、Mikako Shirouzu和义隆石井，2024 年 8 月 15 日， 《自然通讯》。DOI：10.1038/s41467-024-51294-w
